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Aricept Evess 5 mg 10 mg Aricept (donepezil clorhidrato) es un inhibidor reversible de la enzima acetilcolinesterasa, conocido químicamente como () -2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-1- (fenilmetil) -4-piperidinilmetil-1 H inden-1-ona. clorhidrato de donepezilo se refiere comúnmente a la literatura farmacológica como E2020. Tiene una fórmula empírica de C 24 H 29 NO 3 HCl y un peso molecular de 415,96. hidrocloruro de donepezilo es un polvo cristalino de color blanco y es fácilmente soluble en cloroformo, soluble en agua y en ácido acético glacial, ligeramente soluble en etanol y en acetonitrilo y prácticamente insoluble en acetato de etilo y n-hexano. Aricept está disponible para administración oral en comprimidos recubiertos con película que contienen 5 ó 10 mg de clorhidrato de donepezil. Los ingredientes inactivos son lactosa monohidrato, almidón de maíz, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa y estearato de magnesio. El recubrimiento de película contiene talco, polietilenglicol, hipromelosa y dióxido de titanio. Además, el 10 comprimido mg contiene óxido de hierro amarillo (sintético) como un agente colorante. tabletas Aricept Evess están disponibles para la administración oral. Cada comprimido contiene 5 Aricept Evess o 10 mg de hidrocloruro de donepezilo. En ingredientes activos son carragenina, manitol, dióxido de sillicon coloidal y alcohol polivinílico. Además, el 10 comprimido mg contiene óxido férrico (amarillo) como agente colorante. Las teorías actuales sobre la patogénesis de los síntomas cognitivos y síntomas de la enfermedad de Alzheimer atribuyen algunos de ellos a una deficiencia de la neurotransmisión colinérgica. clorhidrato de donepezilo es postulado para ejercer su efecto terapéutico mediante la mejora de la función colinérgica colinérgica. Esto se logra mediante el aumento de la concentración de acetilcolina a través de la inhibición reversible de su hidrólisis por la acetilcolinesterasa. No hay evidencia de que donepezilo altera el curso del proceso de demencia subyacente. Datos de ensayos clínicos La eficacia de Aricept como un tratamiento para la enfermedad de Alzheimer se demuestra por el resultado de la asignación al azar, doble ciego, los exámenes clínicos controlados con placebo en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada enfermedad de Alzheimer, y en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave. Enfermedad de Alzheimer de leve a moderada La eficacia de Aricept como tratamiento para leve a moderada enfermedad de Alzheimer se demuestra por los resultados de dos, doble ciego, investigación clínico aleatorizado, controlado con placebo. en pacientes con enfermedad de Alzheimer (diagnosticada por NINCDS y criterios DSM III-R, Mini Examen del Estado Mental 26 y clínica Evaluación de la Demencia 1 o 2). La edad media de los pacientes que participan en ensayos Aricept fue de 73 años con un rango de 50 a 94. Aproximadamente 62 de los pacientes eran mujeres y 38 hombres. La distribución por razas era blanco 95, negro 3, y otras razas 2. Medidas de los resultados del estudio: En cada estudio, la eficacia del tratamiento con Aricept se evaluó utilizando la estrategia de asignación de doble resultado. La capacidad de Aricept para mejorar el rendimiento cognitivo se evaluó con la subescala cognitiva de la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog). un instrumento multi-ítem que ha sido ampliamente validado en cohortes longitudinales de los pacientes la enfermedad de Alzheimers. La ADAS-cog examina aspectos seleccionados de desempeño cognitivo que incluye elementos de memoria, orientación, atención, razonamiento, lenguaje y praxis. El rango de puntuación ADAS-cog es de 0 a 70, con una puntuación más alta indica un mayor deterioro cognitivo. adultos normales de edad avanzada pueden puntuación tan baja como 0 ó 1, pero no es raro que los adultos no dementes con puntuación ligeramente superior. Los pacientes reclutados como participantes en cada estudio tenían puntuaciones medias en la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog) de aproximadamente 26 unidades, con el intervalo de 4 a 61. La experiencia obtenida en los estudios longitudinales de paciente ambulatorio con leve a moderada sugieren la enfermedad de Alzheimer que ganen 6 a 12 unidades al año en el ADAS-cog. Sin embargo, un menor grado de cambio se observan en pacientes con enfermedad muy leve o muy avanzado porque el ADAS-cog no es uniformemente sensibles a los cambios en el transcurso de la enfermedad. La tasa anualizada de disminución en los pacientes tratados con placebo que participan en un ricept ensayos fue de aproximadamente 2 a 4 unidades por año. La capacidad de un ricept para producir un efecto clínico global se evaluó mediante una impresión médicos Entrevista base del cambio que requiere el uso de información cuidador, el CIBIC plus. El CIBIC plus no es un instrumento único y no es un instrumento estandarizado como el ADAS-cog. Los ensayos clínicos para fármacos en investigación han utilizado una variedad de formatos de CIBIC, cada uno diferente en términos de profundidad y estructura. Como tal, el resultado de una CIBIC además de reflejar la experiencia clínica del ensayo o ensayos en los que se utiliza y no se puede comparar directamente con resultado de CIBIC plus evaluación de otros ensayos clínicos. El CIBIC más utilizado en los ensayos A ricept era un instrumento semiestructurado que tenía la intención de examinar cuatro áreas principales de la función de los pacientes. En general, cognitiva, conductual y Actividades de la Vida Diaria. Representa la evaluación de un médico experto en base a su / sus observaciones en una entrevista con el paciente, en combinación con la información suministrada por un cuidador familiarizado con el comportamiento de la paciente durante el intervalo nominal. El CIBIC plus se anotó como una clasificación por categorías de siete puntos, que van desde una puntuación de 1, lo que indica el CIBIC plus no se ha comparado sistemáticamente directamente a las evaluaciones no utilizando la información de los cuidadores (CIBIC) u otros métodos globales. En el estudio de 30 semanas de duración, 473 pacientes fueron asignados al azar para recibir dosis de un día único de placebo, 5 mg / día o 10 mg / día de un ricept. El estudio de 30 semanas se divide en una fase de tratamiento activo de 24 semanas, doble ciego, seguido de un período de lavado con placebo de 6 semanas a simple ciego. El estudio fue diseñado para comparar 5 mg / día o 10 mg / día dosis fija de un ricept con el placebo. Sin embargo, para reducir la probabilidad de efectos colinérgicos, se inició el tratamiento / día 10 mg después del tratamiento inicial de 7 días con dosis / día 5 mg. Effcts en el ADAS-cog: La figura 1 ilustra la evolución en el tiempo para el cambio desde el inicio en las puntuaciones de ADAS-cog para los tres grupos de dosis más de las 30 semanas del estudio. Después de 24 semanas de tratamiento, las diferencias medias en la escala ADAS-cog puntuaciones de cambio para un ricept pacientes tratados en comparación con los pacientes tratados con placebo fueron 2,8 y 3,1 unidades para el 5 mg / día y 10 mg / día, respectivamente teratments . Estas diferencias fueron estadísticamente significativas. Mientras que el tamaño del efecto del tratamiento puede aparecer ser ligeramente mayor para el tratamiento / día 10 mg, no hubo diferencia estadísticamente significativa entre los dos tratamientos activos. Después de 6 semanas de lavado con placebo, las puntuaciones en el ADAS-cog, tanto para los grupos de tratamiento ricept A eran indistinguibles de estos pacientes que habían recibido solamente placebo durante 30 semanas. Esto sugiere que los efectos beneficiosos de una Abate ricept más de 6 semanas después de la interrupción del tratamiento y no representan un cambio en la enfermedad subyacente. No hubo evidencia de un efecto rebote 6 semanas después de la terapia interrupción brusca. La Figura 2 ilustra los porcentajes acumulativos de los pacientes de cada uno de los tres grupos de tratamiento que habían alcanzado la medida de la mejora en la puntuación ADAS-cog se muestra en el eje X. Tres puntuaciones de cambio (7 puntos y 4 puntos de reducción de la línea de base o ningún cambio en la puntuación) se han identificado con fines ilustrativos y el porcentaje de los pacientes en cada grupo para lograr ese resultado se muestra en la tabla de inserción. Las curvas demuestran que tanto los pacientes asignados a placebo y A ricept tienen una amplia gama de respuestas, pero que los grupos de tratamiento activo son más propensos a mostrar a los mayores mejoras. Una curva de un tratamiento eficaz se desplazaría a la izquierda de la curva para el placebo, mientras que un tratamiento ineficaz o deletenous se superpone a o desplaza a la derecha de la curva para el placebo, respectivamente. Efecto sobre la CIBIC plus: la Figura 3 es un histograma de la distribución de frecuencias de CIBIC puntajes obtenidos por los pacientes asignados a cada uno de los tres grupos de tratamiento que completaron 24 semanas de tratamiento plus. Las diferencias de medias droga placebo para estos grupos de pacientes fueron 0,35 unidades y unidades de 5 mg / día y 10 mg / día de un ricept. respectivamente. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos tratamientos activos. En un estudio de 15 semanas de duración, los pacientes se aleatorizaron para recibir solo diaria de placebo o bien 5 mg / día o 10 mg / día de un ricept durante 12 semanas, seguido de un período de lavado de placebo 3-semana. Como en el estudio de 30 semanas, para evitar efectos colinérgicos agudos, el tratamiento / día 10 mg seguida de un tratamiento inicial de 7 días con dosis / día 5 mg. Efecto en el ADAS-cog: Figura 4 ilustra el curso temporal de los cambios desde el inicio en ADAS-cog calificaciones de los tres grupos de dosis de más de 15 semanas del estudio. Después de 12 semanas de tratamiento, las diferencias en las medias de las puntuaciones de cambio ADAS-cog para la A ricept pacientes tratados en comparación con los pacientes tratados con placebo fue de 2,7 y 3,0 unidades cada uno, para el 5 y 10 mg / día de un grupo de tratamiento ricept respectivamente. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas. El tamaño del efecto para el grupo / día 10 mg puede parecer ser un poco más grande que la de 5 mg / día. Sin embargo, las diferencias entre los tratamientos activos no fueron estadísticamente significativas. Después de 3 semanas de lavado con placebo, la puntuación en el ADAS-cog, tanto para los grupos de tratamiento ricept A aumentó. Lo que indica que la interrupción de A ricept resultó en una pérdida de su efecto de tratamiento. La duración de este período de lavado de placebo no fue suficiente al caracterizar la tasa de pérdida del efecto del tratamiento, pero, en el estudio de 30 semanas (ver arriba) demostró que los efectos del tratamiento asociados con el uso de un abate ricept dentro de las 6 semanas de tratamiento discontinuación. La Figura 5 ilustra los porcentajes acumulativos de los pacientes de cada uno de los tres grupos de tratamiento que alcanzaron la medida de la mejora en la puntuación ADAS-cog se muestra en el eje X. Los mismos tres puntuaciones de cambio, (reducción de 7 puntos y 4 puntos desde la línea de base o ningún cambio en la puntuación) como seleccionadas para la 30 semanas de estudio se han utilizado para esta ilustración. El porcentaje de pacientes que consiguieron los resultados se muestran en la tabla de inserción. Como se observa en el estudio de 30 semanas, las curvas demuestran que los pacientes asignados a placebo o con un ricept tienen una amplia gama de respuestas, pero los pacientes que la A ricept tratadas son más propensos a mostrar las mayores mejoras en el rendimiento cognitivo. Efecto en el CIBIC plus: La figura 6 es un histograma de la distribución de frecuencias de CIBIC puntajes obtenidos por los pacientes asignados a cada uno de los tres grupos de tratamiento que completaron 12 semanas de tratamiento, más. Las diferencias en las puntuaciones medias para un tratado ricept paetients sobre el placebo en la semana 12 fueron de 0,36 y 0,38 unidades para el 5 mg / día y 10 grupos mg / día de tratamiento. respectivamente. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas. En ambos estudios, no se encontraron edad del paciente, sexo y raza para predecir el resultado de un tratamiento ricept. Sueca estudio de 24 semanas la eficacia de un ricept como un tratamiento para la enfermedad de Alzheimer grave se demuestra por los resultados de un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo realizado en Suecia (estudio de 24 semanas) en pacientes con probable o posible Enfermedad de Alzheimer diagnosticada por criterios NINCDSADRDA y el DSM-IV. MMSE: rango de 1-10. Doscientos cuarenta y ocho (248) pacientes con enfermedad de Alzheimer grave fueron asignados al azar a A ricept o placebo. Para los pacientes asignados al azar a un ricept. el tratamiento se inició en 5 mg una vez al día durante 28 días y luego se aumentó a 10 mg una vez la dosis. Al final del período de tratamiento de 24 semanas, 90,5 de la A ricept pacientes tratados estaban recibiendo la dosis de 10 mg. La edad media de los pacientes fue de 84,9 años con un rango de 59 a 99. Aproximadamente 77 mujeres de los pacientes eran hombres y 23 eran. Casi todos los pacientes eran caucásicos. EA probable fue diagnosticado en la mayoría de los pacientes (83,6 de los pacientes tratados ricept A y 84,2 pacientes tratados con placebo). Estudiar medidas de resultado: Se determinó la eficacia del tratamiento con A ricept utilizando una estrategia de evaluación de resultados dual que evaluó la función cognitiva utilizando un instrumento diseñado para los pacientes más deteriorados y la función global a través de la evaluación cuidador responsable. Este estudio demostró que los pacientes en A ricept experimentaron una mejoría significativa en las dos medidas en comparación con placebo. La capacidad de un ricept para mejorar el rendimiento cognitivo se assossed con el grave deterioro de la batería (SIB). La SIB, un instrumento multi-ítem, se ha validado para la evaluación de la función cognitiva en pacientes con demencia moderada a severa. La SIB evalúa aspectos selectivos del rendimiento cognitivo, incluyendo elementos de la memoria, el lenguaje, la orientación, la atención, la praxis, la capacidad visuoespacial, la construcción y la interacción social. El rango de puntuación SIB es de 0 a 100, con puntuaciones más bajas indican un mayor deterioro cognitivo. la función diaria se evaluó mediante los Modificados Alzheimer Disease Cooperative Study Actividades de la Vida Diaria Inventario de estar para la enfermedad de Alzheimer grave (ADCS-ADL-severa). El ADCS-ADL-grave se derivan de las enfermedad de Alzheimers Cooperativa actividades de estudio de inventario diario viva, que es una amplia batería de preguntas ADL utilizados para medir las capacidades funcionales del paciente. Cada elemento tiene una clasificación de ADL desde el más alto nivel de desempeño independiente a la pérdida completa. El ADCS-ADL-severa es un subconjunto de 19 ítem, incluyendo las calificaciones de la capacidad de los pacientes para comer, vestirse, bañarse, usar el teléfono, moverse (o viaje), y realizar otras actividades de la vida diaria Se ha validado para la evaluación de los pacientes con demencia moderada a severa. El ADCS-ADL severa tiene un rango de puntuación de 0 a 54, con las puntuaciones más bajas indican una mayor deterioro funcional. El investigador realiza el inventario entrevistando a un cuidador, en este estudio un miembro del personal de enfermería, familiarizado con el funcionamiento del paciente. La figura 7 muestra la evolución en el tiempo para el cambio desde el inicio en la puntuación de la SIB para los dos grupos de tratamiento durante las 24 semanas del estudio. A las 24 semanas de tratamiento, la diferencia media en las puntuaciones de cambio para un SIB pacientes tratados con ricept en comparación con los pacientes tratados con placebo fue de 5,9 unidades. Un tratamiento ricept fue estadística y significativamente superior al placebo. La Figura 8 ilustra los porcentajes acumulativos de los pacientes de cada uno de los dos grupos de tratamiento que alcanzaron la medida de la mejora en la puntuación de SIB que se muestran en el eje X. Mientras que los pacientes asignados tanto a A ricept y con el placebo tienen una amplia gama de respuestas, las curvas muestran que el grupo ricept A es más propensos a mostrar una mayor mejora en el rendimiento cognitivo. Efectos sobre la ADCS-ADL-severa: La Figura 9 ilustra la evolución en el tiempo para el cambio desde el inicio en las puntuaciones de ADCS-ADL-graves para los pacientes en los dos grupos de tratamiento durante las 24 semanas del estudio. Después de 24 semanas de tratamiento, la diferencia media en las puntuaciones de cambio ADCS-ADL-graves para un tratado ricept pacientes en comparación con los pacientes tratados con placebo fue 1,8 unidades, un tratamiento ricept fue estadística y significativamente superior al placebo. La figura 10 muestra los porcentajes acumulados de pacientes de cada grupo de tratamiento con los cambios especificados desde la línea de base puntuación ADCS-ADL-severa. Mientras que ambos pacientes asignados a A ricept y placebo tienen una amplia gama de respuestas, las curvas de demostrar que el A ricept es más propensos a mostrar una disminución más pequeña o una mejora. Japonés de 24 semanas de estudio En un estudio de 24 semanas de duración, realizado en Japón, 325 pacientes con enfermedad de Alzheimer grave fueron asignados al azar a dosis de 5 mg / día o 10 mg / día de donepezil, administrado una vez al día, o placebo. Los pacientes asignados al azar al tratamiento con donepezilo eran para conseguir sus dosis asignadas por titulación, a partir de las 3 mg / día, que se extiende durante un máximo de 6 semanas, 248 pacientes completaron el estudio con una proporción similar de pacientes que completaron el estudio en cada grupo de tratamiento. Las principales medidas de eficacia para el estudio fueron los más SIB y CIBIC. A las 24 semanas de tratamiento, se observaron diferencias de tratamiento estadísticamente significativas entre la dosis de 10 mg / día de donepezil y placebo tanto en el SIB y CIBIC plus. La dosis / día 5 mg de donepezil mostró una superioridad estadísticamente significativa con el placebo, pero no en la CIBIC plus. Un Evess ricept es bioequivalente a una tableta ricept. Donepezil se absorbe bien con una biodisponibilidad oral relativa de 100 y alcanza la concentración plasmática máxima en 3 a 4 horas. La farmacocinética es lineal en un intervalo de dosis de 1 a 10 mg una vez al día. Ni comida ni el tiempo de administración (por la mañana frente a dosis de la tarde) influye en la velocidad y el grado de absorción de un Tabletas ricept. Un estudio de efecto de los alimentos no se ha llevado a cabo con A Evess ricept: sin embargo, se espera que el efecto de los alimentos con A Evess ricept ser mínima. Un Evess ricept puede tomarse independientemente de las comidas. La vida media de eliminación de donepezilo es de aproximadamente 70 horas y el aclaramiento plasmático aparente medio (CL / F) es de 0,13 l / h / kg. Tras la administración de dosis múltiples, donepezilo se acumula en plasma 4-7 veces y el estado de equilibrio se alcanza dentro de los 15 días. El volumen de distribución en equilibrio es de 12 l / kg. Donepezil es de aproximadamente 96 unido a las proteínas plasmáticas humanas, principalmente a las albúminas (alrededor de 75) y alfa glicoproteína 1-ácido (alrededor de 21) sobre el ng / mL intervalo de concentración desde 2 hasta 1.000. El donepezilo es tanto excreta en la orina intacta ampliamente metabolizado a cuatro metabolitos principales, dos de los cuales son conocidos por ser activo, y una serie de metabolitos menores, no todos los cuales han sido identificados. El donepezilo es metabolizada por CYP 2D6 y 450 isoenzimas 3A4 y sufre glucuronidación. Tras la administración de donepezil marcado con 14C, la radiactividad del plasma, expresado como porcentaje de la dosis administrada, estuvo presente donepezil principalmente como intacta (53) y como donepezil 6-O-desmetil (11), que se ha informado para inhibir la AChE a la misma medida como donepezil in vitro y se encuentra en el plasma en concentraciones iguales a aproximadamente 20 de donepezil. Aproximadamente el 57 y 15 de la radiactividad total se recuperó en la orina y las heces, respectivamente, durante un período de 10 días, mientras que 28 permanecieron no recuperado, con alrededor de 17 de la dosis de donepezilo se recuperó en la orina como fármaco inalterado. Enfermedad hepática. En un estudio de 10 pacientes con cirrosis alcohólica estable, el pase de A ricept se redujo 20 con relación a los 10 años y los sujetos sanos de sexo emparejado. Enfermedad renal . En un estudio de 11 pacientes con deterioro moderado a grave (ClCr 18 ml / min / 1,73 m 3) la liquidación de una ricept no difería de los 11 años y el sexo corresponde sujetos sanos. Años . Ningún estudio farmacocinético formal se realizó para examinar las diferencias de edad relacionados en la farmacocinética de una ricept. Sin embargo, la media plasmática A concentraciones ricept medidos durante la monitorización terapéutica de los pacientes ancianos con enfermedad de Alzheimer son comparables a los observados en voluntarios sanos jóvenes. Género y razas. Ningún estudio farmacocinético específica se realizó para investigar el efecto del género y la raza sobre la disposición de un ricept. Sin embargo, el análisis farmacocinético retrospectiva indica que el género y la raza (japoneses y caucásicos) no afectaron a la liquidación de un ricept. Los fármacos con elevada unión a proteínas plasmáticas: estudios de desplazamiento de drogas se han realizado in vitro entre este une principalmente (96), y otras drogas tales furosemida, digoxina y warfarina. A ricept a una concentración de 0,3 a 10 g / ml no afectó la unión de furosemida (5 g / ml), digoxina (2 g / ml), y warfarina (3 g / ml) a la albúmina humana. Del mismo modo, la unión de un ricept a la albúmina humana no fue afectada por la furosemida, digoxina, y warfarina. Un efecto de ricept en el metabolismo de otros fármacos: No in vitro ensayos clínicos han investigado el efecto de A ricept relativa a la liquidación de los fármacos metabolizados por el CYP 3A4 (por ejemplo cisapiride, terfenadina) o por el CYP 2D6 (por ejemplo imipramina). Sin embargo, estudios in vitro muestran una baja tasa de unión a estas enzimas (media KI sobre 50-130 M), que, dadas las concentraciones plasmáticas terapéuticas de donapezil (164 nM), indica poca probabilidad de interferencia. Si un ricept tiene algún potencial para la inducción de la enzima, no se conoce. estudios farmacocinéticos formales evaluaron el potencial de un ricept para la interacción con la teofilina, cimetidina, warfarina, digoxina y ketoconazol. No se observaron efectos A ricept en la farmacocinética de estos fármacos. Efecto de otros fármacos sobre el metabolismo de una ricept: Ketokenazole y quinidina, inhibidor del CYP450, 3A4 y 2D6, respectivamente, inhiben el metabolismo de donepecilo in vitro. Si hay un efecto clínico de la quinidina no se conoce. En un estudio cruzado 7 días en 18 voluntarios sanos, ketoconazol (200 mg q. d.) el aumento de las concentraciones medias (AUC0-24 y Cmax) donepezil (5 mg q. d.) por 36. La relevancia clínica de este aumento de la concentración es desconocida. Los inductores de CYP 2D6 y CYP 3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, dexametasona, rifampicina y fenobarbital) podría aumentado la tasa de eliminación de A ricept. estudios farmacocinéticos formales demostraron que el metabolismo de un ricept no se ve afectada significativamente por la administración concurrente de digoxina o cimetidina. INDICACIONES Y USO A ricept está indicado para el tratamiento de la demencia del tipo Alzheimer. Se ha demostrado eficacia en pacientes con leve a moderada enfermedades de Alzheimer, así como en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave. Un ricept sólo debe ser prescrito por (o previa consulta) a los médicos con experiencia en el diagnóstico de las enfermedades de Alzheimer. Un ricept está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al clorhidrato de donepezilo o de derivados de piperidina. Anestesia: Un ricept como inhibidor de la colinesterasa es probable que exagerar-relajación muscular tipo succinilcolina durante la anestesia. Condiciones cardiovasculares: Debido a su acción farmacológica, inhibidores de la colinesterasa pueden tener efecto en los nodos vagotónico sineatrial y auriculoventricular. Este efecto puede manifestarse como bradicardia o bloqueo cardíaco en pacientes con y sin alteraciones de la conducción cardíacas subyacentes conocidas. episodios sincopales se han reportado en asociación con el uso de un ricept. Condiciones gastrointestinales: A través de su acción primaria, se puede esperar que los inhibidores de colinesterasa para aumentar la secreción de ácido gástrico debido al aumento de la actividad colinérgica. Por lo tanto, los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para detectar síntomas de hemorragia gastrointestinal activa u oculto, especialmente aquellos en mayor riesgo de desarrollar úlceras, por ejemplo, los que tienen antecedentes de enfermedad ulcerosa o aquellos que reciben fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) concurrentes. Los estudios clínicos de A ricept han mostrado ningún aumento, en relación con el placebo, en la incidencia de cualquiera de la enfermedad de úlcera péptica o sangrado gastrointestinal. Un ricept. como consecuencia predecible de sus propiedades farmacológicas, se ha demostrado que produce diarrea, náuseas y vómitos. Estos efectos, cuando se producen, aparecen con mayor frecuencia con la dosis / día 10 mg que con la dosis de 5 mg / día. En la mayoría de los casos, estos efectos han sido leves y pasajeros, a veces degustación de una a tres semanas, y se han reservado durante el uso continuado de un ricept. Genitourinario: Aunque no se observó en los ensayos clínicos de un ricept. colinomiméticos pueden causar obstrucción de la vejiga outlow. Condiciones neurológicas: embargo colinomiméticos se cree que tienen un cierto potencial para causar convulsiones generalizadas. Sin embargo, la actividad convulsiva también puede ser una manifestación de la enfermedad de Alzheimer. Condiciones pulmonares: Debido a sus efectos colinomiméticos, inhibidores de la colinesterasa deben ser prescritos con precaución a pacientes con antecedentes de asma o enfermedad pulmonar. Interacciones farmacológicas (ver Farmacología Clínica clínicos Interacciones con las drogas medicamento Farmacocinética) Efecto de una ricept en el metabolismo de otros fármacos: No in vivo ensayos clínicos han investigado el efecto de A ricept sobre la liquidación de las drogas metabolizadas por el CYP 3A4 (por ejemplo cisapiride , terfenadina) o por CYP2D6 (por ejemplo impiramine). Sin embargo, estudios in vitro muestran una baja tasa de unión a estas enzimas (media KI sobre 50-130 M), que, dadas las concentraciones plasmáticas terapéuticas de donepezil (164 nM), indica poca probabilidad de interferencia. Si un ricept tiene ningún potencial de inducción enzimática no se conoce. estudios farmacocinéticos formales evaluaron el potencial de un ricept para la interacción con la teofilina, cimetidina, warfarina, digoxina y ketokenazole. No se observaron efectos de una ricept sobre la farmacocinética de estos fármacos. Efecto de otros fármacos sobre el metabolismo un ricept: Ketokenazole y quinidina, inhibidor del CYP450, 3A4 y 2D6, respectivamente, inhiben el metabolismo de donepecilo in vitro. Si hay un efecto clínico de la quinidina no se conoce. En un estudio cruzado 7 días en 18 voluntarios sanos, ketokenazole (200 mg q. d.) el aumento de las concentraciones medias de donepezil (5 mg q. d.) (AUC0-24 y C max) por 36. La relevancia clínica de este aumento de la concentración es desconocida. Los inductores de CYP 2D6 y CYP 3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, dexametasona, rifampicina y fenobarbital) podría aumentado la tasa de eliminación de A ricept. estudios farmacocinéticos formales demostraron que el metabolismo de un ricept no se ve afectada significativamente por la administración concurrente de digoxina o cimetidina. Utilice con anticolinérgicos: Debido a su mecanismo de acción, inhibidores de la colinesterasa tienen el potencial de interferir con los medicamentos actividad anticolinérgica. Se utilizan con colinomiméticos y otros inhibidores de la colinesterasa: Un efecto sinérgico se puede esperar cuando inhibidores de la colinesterasa se dan simultáneamente con succinilcolina, agentes bloqueantes neuromusculares similar o agonista colinérgico, como el betanecol. Carcinogénesis mutagénesis, deterioro, de la fertilidad: No se obtuvo evidencia de potencial carcinogénico en un estudio de carcinogenicidad de 88 semanas de clorhidrato de donepezilo llevado a cabo en ratones CD-1 a dosis de hasta 180 mg / kg / día (aproximadamente 90 veces la dosis máxima recomendada en humanos sobre una mg / m3 base), o en un estudio carcinogénico de 104 semanas en ratas Sprague-Dawley a dosis de hasta 30 mg / kg / día (aproximadamente 30 veces la dosis máxima recomendada en humanos sobre una base de mg / m 3). Donepezilo no fue mutagénico en el ensayo de mutación inversa en bacterias Arnes, o en un ensayo de mutación hacia adelante linfoma de ratón in vitro. En el ensayo de aberraciones cromosómicas en cultivos de pulmón de hámster chino (CHL) las células, se observó algún efecto clastogénico. Donepezil no era clastogénico en el ensayo de micronúcleo de ratón in vivo y no se genotoxid en un ensayo de síntesis de ADN no programada in vivo en ratas. Donepezilo no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad en ratas a dosis de hasta 10 mg / kg / día (aproximadamente 8 veces la dosis máxima recomendada en humanos sobre una base de mg / m 3). Embarazo Categoría C: estudios de teratología realizados en ratas preñadas a dosis de hasta 6 mg / kg / día (aproximadamente 13 veces a dosis máxima recomendada en humanos en mg / m3 base) y en conejas preñadas a dosis de hasta 10 mg / kg / día (aproximadamente 16 veces a la dosis máxima recomendada en humanos en mg / m3 base) no reveló ninguna evidencia de potencial teratogénico de donepezilo. Sin embargo, en un estudio en el que ratas embarazadas que habían sido de hasta 10 mg / kg / día (aproximadamente 8 veces a dosis máxima recomendada en humanos en mg / m3 base) desde el día 17 de gestación hasta el día 20 después del parto, hubo un ligero aumento en mortinatos y ligera disminución de la supervivencia de las crías hasta el día 4 post-parto a esta dosis la siguiente dosis más baja ensayada fue de 3 mg / kg / día. No existen estudios adecuados o bien controlados en mujeres embarazadas Un ricept debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. No se sabe si el donepezil se excreta en la leche materna humana. Un ricept no tiene ninguna indicación para su uso en madres lactantes. No existen ensayos adecuados y bien controlados para documentar la seguridad y eficacia de un ricept en cualquier enfermedad que ocurre en los niños. enfermedad de Alzheimer es un trastorno que se presenta principalmente en personas mayores de 55 años de edad. La edad media de los pacientes incluidos en los estudios clínicos con A ricept fue de 73 años 80 de estos pacientes tenían entre 85 y 84 años de edad y 49 de los pacientes eran iguales o superiores a la edad de 75. Los datos de eficacia y seguridad que aparecen en los ensayos clínicos sección se obtuvieron de estos pacientes. No hubo diferencias clínicamente significativas en la mayoría de los eventos adversos reportados por los grupos de pacientes de 65 años de edad. Leve a moderada enfermedad de Alzheimer eventos adversos que provocaron la interrupción Las tasas de interrupción de los ensayos clínicos controlados de una ricept debido a eventos adversos para los grupos de tratamiento con Aricept / día 5 mg fueron comparables a los de los grupos de tratamiento con placebo en aproximadamente 5. La tasa de la interrupción de los pacientes que recibieron la progresividad de 7 días a partir de 5 mg / día a 10 mg / día, fue superior a los 13 los eventos adversos más comunes que provocaron la interrupción, definidos como los que ocurren en al menos 2 de los pacientes y al doble de la incidencia observada en pacientes tratados con placebo, se muestran en la Tabla 1. Tabla 1. Cargando más frecuente de eventos adversos a retiros de los ensayos clínicos controlados por grupo de dosis más frecuentes eventos adversos clínicos observados en asociación con el uso de un ricept los eventos adversos más comunes, definidos como aquellos se producen a una frecuencia de al menos 5 en pacientes que reciben 10 mg / día y dos veces la tasa de placebo, se predice en gran medida por efectos colinomiméticos a ricept s. Estos incluyen náuseas, diarrea, insomnio, vómitos, calambres musculares, fatiga y anorexia. Estos eventos adversos fueron a menudo de intensidad leve y transitoria, durante la resolución de un tratamiento continuado ricept sin la necesidad de modificar la dosis. Hay pruebas que sugieren que la frecuencia de estos eventos adversos comunes puede verse afectada por la tasa de titulación. Un estudio abierto se llevó a cabo con 269 pacientes que recibieron placebo en los estudios de 15 y 30 semanas. Estos pacientes se titularon a una dosis de 10 mg / día durante un período de 8 semanas. Las tasas de eventos adversos comunes fueron inferiores a las observadas en pacientes titulado a 10 mg / día durante una semana en los ensayos clínicos controlados y fueron comparables a los observados en pacientes con ajuste en 5 mg / día. Consulte la tabla 2 para una comparación de los efectos adversos más comunes después de una semana y seis regimientos de titulación. Tabla 2. Comparación de la tasa de eventos adversos en pacientes titulado a 10 mg / día durante 1 y 6 semanas Una semana titulación de seis semanas de titulación eventos adversos informados en los ensayos controlados Este evento citados reflejan la experiencia adquirida, en condiciones controladas de cerca de ensayos clínicos en un gran población de pacientes seleccionados. En la práctica clínica real o en otros ensayos clínicos, estas estimaciones de frecuencia pueden no ser aplicables, como las condiciones de uso, el comportamiento de la presentación de informes, y los tipos de pacientes tratados pueden ser diferentes. La tabla 3 recoge el tratamiento signos y síntomas emergentes que fueron reportados en al menos 2 de los pacientes en ensayos controlados con placebo que recibieron una ricept y para el cual la tasa de incidencia fue mayor para un ricept asignado a los pacientes con placebo asignado. En general, los eventos adversos fueron más frecuentes en pacientes de sexo femenino y la edad avanzada. Tabla 3. Eventos adversos observados en los ensayos clínicos controlados en leve a moderada enfermedad de Alzheimer en al menos 3 de los pacientes que reciben un RICEPT y en una frecuencia más alta que los tratados con placebo Sistema corporal / Porcentaje de Eventos Adversos de pacientes con cualquier Cuerpo adverso en su conjunto Dolor , diversas localizaciones Homic y linfocítica Sistema de metabolitos y Sistemas nutricionales Otros efectos adversos observados durante los ensayos clínicos Un ricept se ha administrado a más de 1700 personas durante los ensayos clínicos en todo el mundo. Aproximadamente 1.200 de estos pacientes han sido tratados durante al menos 3 meses y más de 1.000 pacientes han sido tratados durante al menos 6 meses. Controlados y estudios no controlados en el Estado Unidos incluyeron aproximadamente 900 pacientes. En lo que respecta a la dosis más alta de 10 mg / día, esta población incluye 650 pacientes tratados 3 meses, 475 pacientes tratados durante 6 meses y 116 pacientes tratados durante más de 1 año. La gama de la exposición del paciente es de 1 a 1214 días. signos y síntomas durante el tratamiento, que se produjeron durante 3 ensayos clínicos controlados y ensayos de dos abiertos en los Estados Unidos se registraron como eventos adversos por la investigación clínica utilizando la terminología de su propia elección. Para proporcionar una estimación global de la proporción de individuos que tienen el mismo tipo de eventos, los eventos se agruparon en un menor número de categorías estandarizadas usando un diccionario COSTART modificado y frecuencia de eventos se calcularon en todos los estudios. Estas categorías se utilizan en el listado a continuación. Como en cualquier caso de sobredosis, se deben utilizar medidas de soporte general. La sobredosis con inhibidores de la colinesterasa puede dar lugar a la crisis colinérgica que se caracteriza por náuseas, vómitos, salivación, sudoración, bradicardia, hipotensión, depresión respiratoria, colapso y convulsiones. El aumento de la debilidad muscular es una posibilidad y puede resultar en la muerte si están implicados los músculos respiratorios. Se recomienda sulfato de atropina intravenosa titulada a efecto: una dosis inicial de 1,0 a 2,0 mg IV con dosis posteriores en base a la respuesta clínica. respuestas atípicas en la presión arterial y la frecuencia cardíaca se han reportado con otros colinomiméticos cuando se administra conjuntamente con anticolinérgicos cuaternarios tales como glicopirrolato.